文献分享|多发性骨髓瘤治疗新进展：NGS MRD轨迹为T细胞疗法提供关键基准

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，目前的治疗手段四联疗法(抗 CD38 mAb+PI+IMiDs+dex）+自体干细胞移植（ASCT）能够显著提高新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者的缓解深度和持续时间。但是NDMM在生物学、表现和治疗反应上存在异质性，目前的治疗标准对某些患者可能不足，而对另一些患者可能过度。因此，需要开发精确的方法来检测残留疾病并理解治疗反应。

MRD已被证明是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）最重要的动态预后标志物之一,美国肿瘤药物咨询委员会 （ODAC）也建议将MRD作为加速 FDA 药物批准的终点。基于高通量测序（NGS）的MRD检测方法具有很高灵敏度（10^-6），且能够提供对肿瘤负荷（浆细胞克隆）的直接估计，为准确描述治疗手段的增量益处提供了机会。

ASCT是符合移植条件的NDMM患者的主要巩固策略，但它具有短期和长期毒性。发表于Blood Cancer Journal杂志的一篇研究通过NGS方法检测NDMM患者ASCT前后的MRD水平，来评估独立于诱导治疗的ASCT效应，为开发TCR-T疗法作为ASCT的替代或辅助巩固策略提供了基准。

在接受四联诱导治疗的279名（85%）患者中，诱导治疗后MRD^-5的患者比例为29%（MRD^-6比例为15%），ASCT后这一比例增加到59%（MRD^-6比例增加到45%）（图1A）。在诱导治疗后MRD>10^-5的患者中，ASCT使其中68.5%的患者的MRD负担降低了至少1个对数级（图1C）。对于四联疗法诱导后疾病负担较高的患者(MRD≥10⁻³），通过ASCT转换为MRD⁻⁵的可能性较低，20%的患者成功转换为MRD⁻⁵，17%患者成功转换为MRD⁻⁶（图1A）。

在51例（15%）接受三联疗法的患者中，诱导治疗后MRD^-5的患者比例为16%（MRD^-6比例为4%），ASCT后这一比例增加到41%（MRD^-6比例增加到24%）（图1B）。在诱导治疗后MRD≥10⁻⁵的患者中，ASCT使其中55.8%患者的MRD负荷降低了至少1个对数级（图1C）。无论是四联诱导治疗还是三联治疗，ASCT对MRD负担的降低程度是相似的。

图1

在270例有基线细胞遗传学信息的接受四联疗法的患者中，36%的患者有1个高风险细胞遗传学异常（HRCA），15%患者有2+HRCA。在四联诱导治疗后，0、1、2+HRCA患者MRD⁻⁵的比例分别为19%、31%和28%，ASCT后比例提高至53%、66%和65%。MRD⁻⁶的比例由诱导治疗后的17%、14%和10%提高至ASCT后的41%、50%、48%（图2）。

图2

在所有诱导治疗后MRD≥10⁻⁵的患者中，ASCT使0、1和2+ HRCA的患者MRD负荷降低1个对数级以上的比例分别为60%、72%和81%。接受四联诱导治疗的患者亚组也观察到了类似的结果（图3）。超高危MM（2+HRCA）患者接受ASCT后，疾病负担减轻最大（图2和3）。

图3

四联诱导治疗后，相当一部分患者能够达到较低的MRD水平，但ASCT仍然能够进一步降低MRD负担，表明ASCT在降低MRD方面具有额外的价值，尤其是在高风险细胞遗传学异常的患者中。在将MRD用作加速药物批准的终点的新环境中，该研究为评估新型治疗策略如TCR-T疗法提供了精细的特定于分层的基准。

参考文献：

Bal S, et,al. Establishing measurable residual disease trajectories for patients on treatment for newly diagnosed multiple myeloma as benchmark for deployment of T-cell redirection therapy. Blood Cancer J. 2025 Apr 23;15(1):73. doi: 10.1038/s41408-025-01252-6.