在肿瘤治疗领域，如何精准激活人体免疫系统以特异性攻击肿瘤细胞一直是研究的核心方向。而个性化新抗原疫苗的出现，为这一难题提供了全新的解决方案 —— 它以肿瘤细胞特有的突变抗原为靶点，通过定制化的设计和多佐剂协同作用，能够有效唤醒机体的免疫应答，诱导出针对肿瘤的特异性 T 细胞反应，为肿瘤患者带来了精准治疗的新希望。
近日发表于Cell的一篇研究聚焦于一种多佐剂个性化新抗原疫苗（NeoVaxMI）在黑色素瘤中的应用，这款疫苗通过精准靶向肿瘤特有的 “坏分子”（新抗原），成功唤醒人体免疫系统，为黑色素瘤的个性化治疗开辟了新道路。
1、疫苗优化策略
先前研究中的新抗原疫苗虽然能诱导免疫反应，但CD8+ T 细胞应答不足。本研究旨在通过优化疫苗配方增强免疫原性，具体策略包括：
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加入矿物油佐剂 Montanide 以延长抗原暴露；
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局部联用 CTLA-4 抑制剂 ipilimumab 增强 T 细胞激活；
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系统联用 PD-1 抑制剂 nivolumab 减少免疫抑制。
2、研究设计
纳入 11 例黑色素瘤患者，其中 9 例完成 4 次完整接种疫苗。患者先接受nivolumab治疗，再接受NeoVaxMI疫苗，同时局部注射 ipilimumab，并持续 nivolumab 治疗。
3、疫苗制备
通过全外显子测序（WES）和RNA测序筛选肿瘤突变，利用 NetMHCpan 和 HLAthena 预测高免疫原性新表位。合成含新表位的长肽（16-26 氨基酸），分为 2 个肽库，与佐剂混合后接种。
4、免疫评估
通过 IFN-γ ELISpot 检测 T 细胞对疫苗肽的反应。对注射部位的肿瘤组织进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和 TCR 测序（scTCR-seq）分析肿瘤内免疫细胞。并通过流式评估 T 细胞功能和表型。
疫苗诱导了强效且持久的T细胞反应
所有完成接种的患者（9/9）均检测到针对疫苗肽库的 IFN-γ 反应，62.9%的疫苗肽可诱导 T 细胞应答，且持续至末次接种后 71 周。6/9 患者检测到 CD8+ T 细胞反应，表达 CD107a/b（提示细胞毒性），且 CD4+ 和 CD8+ T 细胞均具有多功能性。
注射部位免疫细胞动态变化
通过scRNAseq发现，疫苗注射后，注射部位多种髓系细胞和NK细胞、CD8+记忆T细胞显著增加，这些细胞的促炎基因和细胞毒性基因表达上调，提示局部炎症和免疫激活。
T细胞克隆型分析
循环T细胞克隆：在疫苗接种前后多个时间点采集外周血进行了bulkTCR测序。与nivolumab治疗相比，疫苗接种后TCRβ克隆型显著增加。疫苗接种后出现的克隆型中，高达31.3%显著扩增。体外实验显示，92.9% 的疫苗肽扩增 TCR 克隆来自疫苗后新出现的克隆，证实其疫苗特异性。（图1）
图1
肿瘤内T细胞克隆：在4例患者的肿瘤样本中检测到疫苗诱导的TCR克隆型（占肿瘤TCR的0.4%-2.7%），且这些克隆先在血液中出现，提示T细胞向肿瘤迁移。在完全缓解的患者（P103）的肿瘤中，CD8+ T 细胞比例升高，CD8/CD4 Treg 比值增加，且 T 细胞表达效应分子（如 NKG7、GZMK）和免疫检查点分子（如 PDCD1），提示功能活性。（图2）
图2
在P103患者中，疫苗特异性CD8+ T细胞主要表现为前体耗竭型，表达多种细胞毒性标志物。而在其他患者中肿瘤内T细胞主要为CD4+ T细胞，可能为“旁观者”反应。
参考文献
Blass E, Keskin DB, Tu CR, et al. A multi-adjuvant personal neoantigen vaccine generates potent immunity in melanoma. Cell. Published online July 9, 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.06.019
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