B细胞在许多免疫介导疾病（IMDs）的发病机制中发挥重要作用，而B细胞表面受体（BCR）蕴含着 B 细胞克隆演化、抗原识别偏好等关键信息，是解读免疫病机理的关键密码。
剑桥大学研究团队发表于《Nature》的一篇文章通过深度BCR测序技术对系统性红斑狼疮（SLE）、ANCA相关血管炎（AAV）、克罗恩病（CD）、白塞氏病（BD）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）和IgA血管炎（IgAV）这6种IMD的BCR库展开全面分析，揭示了疾病发病机制和治疗响应的全新视角，为免疫病研究带来重大突破。
该研究纳入6种IMD患者共209例和19例健康人作为对照组。采用
RNA+5race+UMI建库方法进行BCR IGH测序，从亚型使用、IGHV基因使用、克隆扩增和多样性特征、同型转换、治疗影响等多个角度全面剖析IMD患者BCR库特征。
亚型使用差异：
与健康对照相比，IgA在疾病组中更高，尤其是在SLE和CD中；IgE在EGPA中明显升高；AAV中的亚型分布与健康对照组相似（图1）。说明不同IMD在亚型分布上存在显著差异。
在像CD这样的肠道疾病中，IgA升高是预期中的，但SLE通常涉及IgG与致病机制有关，其IgA比例的升高打破了“IgG主导SLE发病”的传统认知，提示黏膜相关免疫机制可能在发病机制中扮演重要角色，为探索疾病新的致病路径提供了方向。
图1
IGHV基因使用差异：
BCR是由VDJ基因片段的重组构成，某些IGHV基因优先结合微生物抗原或与自身免疫相关。与健康人相比，IGHV4家族基因和IGHV6-1基因频率在CD、SLE、和EGPA中明显增加（图1d）。既往研究认为IGHV4-34能结合自身抗原和肠道共生菌，并与SLE有关；V6-1和V4-59均与自身反应性有关。在BD患者中，IGHV1-46、IGHV1-3、IGHV1-69等与感染相关的基因富集（图1d）。这些结果提示，微生物可能通过与自身抗原的交叉反应，诱发或加重自身免疫病，为 “微生物 – 免疫互作” 致病机制提供了直接证据。
且IGHV 基因差异在 “naive B 细胞” 和 “抗原经历 B 细胞” 中均存在，且不仅限于疾病发生后的克隆扩增，提示部分差异可能是疾病易感因素。
克隆特征：
CD、SLE的 BCR 克隆扩增显著增强，克隆多样性更高（尤其 IgA、IgG 、IgM亚型）；EPGA也是同样的趋势（IgE为主）。BD与之相反，克隆扩增和多样性均低于对照组；AAV、IgAV 与健康对照无明显差异（图1f、g）。
同型转换：
通过量化共享唯一VDJ区域的2个亚型的克隆频率来评估同型转换（CSR）事件频率。IMD中同型转换差异通常对应于亚型使用差异。AAV和BD中所有转换均减少，IgV中IgM与IgG之间的转换减少。SLE和CD中IgA和IgE转换增加。CD中同型转换升高与同型频率无关。EGPA中所有同型向IgE切换的增加显著（尤其是IgG3）（图2d）.同型转换的系统分析揭示了疾病特异性的转换模式，比如EGPA中IgG3-IgE的转换增加，以及AAV和BD中转换减少，是意料之外的，可能与疾病发病机制相关。
IgE的独特来源：人类 IgE 克隆多来自前体同种型的记忆 B 细胞，IgE最近的克隆亲属较少，且大型克隆中 IgE 可通过多次独立转换事件产生，解释了 EGPA 等疾病中 IgE 升高的机制（图2e-g）。
图2
治疗对BCR库的影响：
作者研究了不同治疗对SLE和AAV患者BCR库的影响：
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利妥昔单抗（RTX，抗CD20耗竭B细胞）：治疗后，残留的B细胞以同型转换后、克隆扩增的细胞为主（AAV 中以IgA为主，SLE中以IgG1/2为主），且IgD+/IgM+未突变细胞的重建缓慢。
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吗替麦考酚酯（MMF，抑制增殖细胞）：治疗后显著增加 IgM+/IgD+ B 细胞比例，减少同型转换B细胞的数量和克隆性，保留IgM克隆（无论是否发生体细胞高频突变），提示其对增殖中的转换型B细胞抑制作用更强。亚型转换型克隆约在治疗一年后达到健康水平。
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临床关联：AAV 患者中，转换型克隆的低持续性与 ANCA 滴度降低相关；MMF 可减少转换型克隆，或可用于预防RTX治疗后的复发。
图3
该研究充分展现了BCR测序在免疫病研究中的巨大潜力。它不仅揭示了多种IMD中BCR库的复杂结构，为理解疾病发病机制提供了全新视角，还在临床应用方面展现出广阔前景，比如不同药物对BCR库的差异化影响为个体化治疗提供了分子层面的参考，另外未来结合微生物组分析和抗原特异性验证，有望进一步明确 “微生物 – IGHV 交叉反应 – 自身免疫” 的致病链条，为开发新的治疗靶点奠定基础。
参考文献
Bashford-Rogers RJM, et,al. Analysis of the B cell receptor repertoire in six immune-mediated diseases. Nature. 2019 Oct;574(7776):122-126. doi: 10.1038/s41586-019-1595-3. Epub 2019 Sep 25. PMID: 31554970; PMCID: PMC6795535.
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