炎症性肠病（IBD）患者的治疗之路，常困于 “试错循环”—— 生物制剂虽能缓解症状，但仅部分人响应，无效治疗不仅延误病情，还加重经济负担。
2025年2月发表在 Gastroenterology（影响因子 25.1）的一项研究，为 IBD 治疗带来关键突破：通过外周血多组学分析，首次锁定增殖的循环效应 CD4+T 细胞，可精准预测整合素α4β7阻断疗法（代表药物：维多珠单抗）的疗效，为 IBD 精准治疗按下 “快进键”。
该研究通过整合质谱流式（CyTOF）、单细胞测序（scRNA-seq+CITE-seq、scTCR-seq+scBCR-seq）、多参数流式（FACS）、血清蛋白质组（Olink）等多项技术全面分析外周血样本，并通过机器学习算法整合多组学数据筛选预测特征。这种多组学技术+人工智能算法的模式可以为广大科研工作者提供思路。
维多珠单抗是 IBD 治疗的核心生物制剂，通过阻断整合素 α4β7 与肠道血管黏附分子 MAdCAM-1 的结合，阻止淋巴细胞 “归巢” 到肠道引发炎症，能有效诱导和维持克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）患者的临床缓解。
但该治疗存在响应率有限、缺乏预测手段、既往标志物（如C反应蛋白、粪便菌群、肠道黏膜转录组等）失效等现实难题。为解决这一困境，研究团队开展了这项前瞻性队列研究，聚焦外周血免疫景观，试图找到 “预判疗效” 的关键线索。
1、研究队列：纳入47例接受维多珠单抗治疗的IBD患者（含CD和UC）和41例年龄、性别匹配的健康对照作为机器学习训练队列，另有26例相同治疗方案的IBD患者作为验证队列。
2、多组学技术：通过质谱流式解析免疫细胞亚群组成及整合素α4β7 表达分布；scRNA-seq+CITE-seq挖掘细胞转录特征；关联基因与蛋白表达；scTCR+BCR-seq分析淋巴细胞克隆动态变化；多参数流式细胞术量化关键细胞亚群，验证标志物；Olink检测分析系统性炎症因子变化。
3、数据分析策略：采用逻辑回归、Lasso 正则化等机器学习模型，整合多组学数据筛选预测特征。通过交叉验证评估模型性能（AUC 值），优先选择“简单、低成本、易临床推广”的标志物组合。
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整合素 α4β7 的表达分布：α4β7不仅表达于 T 细胞、单核细胞，研究发现它还广泛存在于嗜酸性粒细胞、树突状细胞等，且 IBD 患者治疗前 α4β7 + 细胞比例显著低于健康对照组，治疗后所有细胞亚群的 β7表达上调（α4无明显变化） —— 这提示维多珠单抗可能通过调控 β7 表达发挥作用。
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T细胞克隆多样性：单细胞测序结合CITE-seq评估治疗前后循环T细胞和B细胞的多样性。治疗后循环记忆 CD4+T 细胞（特别是中央记忆CD4+T细胞）的 TCR 多样性显著增加，表达 ITGA4（整合素α4）和 ITGB7（整合素β7） 的 CD4+ T 细胞的 TCR 多样性显著增加（图1）。提示肠道归巢 T 细胞被 “滞留” 于外周血，无法再进入肠道引发炎症，这是药物起效的关键机制之一。
图1
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炎症因子变化：治疗 6 周后，血清中多种炎症因子（如 CCL11、CX3CL1、TNF-β）水平升高，且与外周血中 α4β7 + 细胞富集呈正相关，推测为免疫细胞滞留导致的“循环炎症因子蓄积”。
该研究整合Olink（血清蛋白）、FACS（细胞表型）、CyTOF（细胞组成）数据集成到机器学习模型中，应用线性和非线性分类方法，以确定与维多珠单抗无反应相关的特征。最终锁定了治疗前外周血中Ki67+记忆CD4+T细胞—— 这是区分响应者与无响应者的 “黄金指标”，它具有以下特点：
（1）数据量差异显著
未响应者治疗前，外周血中 Ki67 + 记忆 CD4+T 细胞比例远高于响应者，且该差异在治疗后仍持续存在，不受药物影响。
（2）“耐药表型” 明确
该类细胞有3个核心特征，使其能“逃避”维多珠单抗的作用：
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激活状态：高表达 HLA-DR、CD38 等激活标志物，分泌 IL-17A、IFN-γ 等促炎细胞因子，持续推动肠道炎症；
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替代归巢途径：不依赖 α4β7，而是通过表达 α4β1 整合素（结合 VCAM-1）进入肠道 —— 维多珠单抗仅靶向 α4β7，对 α4β1 无效，因此这类细胞仍能 “畅通无阻” 地引发炎症；
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Th1/Th17 属性：高表达 T-bet、RORγt 等转录因子，属于致病性 T 细胞亚群，是 IBD 炎症的核心驱动者。
（3）预测性能优异
单独检测Ki67+记忆CD4+T细胞，预测疗效的AUC值达0.93；整合 Olink（血清蛋白）、FACS（细胞表型）、CyTOF（细胞组成）数据的模型AUC达0.98；但仅联合FACS的三个指标（Ki67+CXCR3+IL-4）即可实现同等预测精度（在验证队列中 AUC 值高达 0.99）—— 仅需外周血样本，用常规流式细胞术即可检测，无需侵入性肠道活检，更适合临床推广。
该研究通过外周血多组学分析，不仅找到了“预判维多珠单抗疗效”的关键指标，更揭示了耐药机制，为后续治疗方案优化提供了明确方向。未来需通过更大规模队列验证标志物，Ki67+记忆CD4+T细胞检测有望成为 IBD 临床诊疗的 “常规项目”，让更多患者告别 “试错治疗”，走向个体化康复之路。
参考文献
Horn V, Cancino CA, Steinheuer LM, et al. Multimodal Profiling of Peripheral Blood Identifies Proliferating Circulating Effector CD4+ T Cells as Predictors for Response to Integrin α4β7-Blocking Therapy in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2025;168(2):327-343. doi:10.1053/j.gastro.2024.09.021
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部分数据分析结果展示
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