健康的脑膜包含多种免疫细胞，保护中枢神经系统免受病原体的侵害。大多数脑膜免疫细胞位于硬膜内，包括T细胞、树突状细胞、肥大细胞和脑膜巨噬细胞。不过相关的免疫研究集中在巨噬细胞和T细胞，很少有研究聚焦于脑膜中体液免疫系统的表型或功能。
B细胞在骨髓中发育，在血液和次级淋巴器官之间循环，直到它们遇到同源抗原。激活后，它们会经历一轮又一轮的增殖，分化出浆细胞，之后产生大量的免疫球蛋白。在健康个体中，循环抗体被认为在很大程度上被排除在中枢神经系统之外，但在许多疾病状态下，脑脊液中的IgG和IgA抗体水平升高。据推测，这些抗体是系统性产生的，通过病理过程导致的血脑屏障破裂，从血液进入脑脊液。最近的这项研究显示，在多发性硬化的小鼠模型中，在炎症过程中，在脑和脊髓内鉴定了肠源性产生的IgA+浆细胞。
Fig.1 我们发现脑膜B细胞大多是幼稚的（IgD+IgM+）。此外，表达CD138+BLIMP1的浆细胞主要位于上矢状窦和横静脉窦附近。出乎意料的是，在未受挑战的脑膜中，大多数窦周浆细胞呈IgA阳性，小鼠脑膜的RNA测序（RNA seq）证实存在IgA重链转录物和支持浆细胞的细胞因子。这些脑膜IgA+浆细胞也表达CXCR4，CXCR4是一种趋化因子受体，对调节浆细胞归巢至niches以及J链很重要，表明它们以与肠IgA+浆细胞相同的方式分泌二聚体IgA。活体双光子成像证实这些BLIMP1+细胞与静脉窦相邻，而不是在静脉窦内。硬脑膜IgA+浆细胞随着年龄的增长而增加，正如在肠道中所观察到的那样，T细胞缺陷小鼠中几乎没有这种细胞。我们还鉴定了人硬脑膜中的CD138+IgA+浆细胞。
Fig.2 由于肠道中IgA+细胞的存在依赖于微生物组，我们研究了用抗生素治疗无特定病原体（SPF）小鼠以减少其定植微生物组是否会影响硬脑膜浆细胞。口服抗生素治疗6周后，小鼠脑膜中的IgA+浆细胞显著减少。无菌（GF）小鼠的脑膜中也几乎完全没有IgA+浆细胞，但是用两个供体（供体a（DA）和供体B（DB））中的小鼠微生物组或人肠道微生物组重组的GF小鼠中，IgA+浆细胞的存在和IgA重链转录物的表达得到恢复。值得注意的是，两种人类微生物组重组小鼠的脑膜浆细胞表型不同；与GF-DB小鼠相比，GF-DA小鼠的脑膜含有更多的IgG+浆细胞和IgA+细胞。
为了测试肠道内是否存在一种细菌足以恢复硬脑膜IgA+浆细胞，我们用野生型鼠柠檬酸杆菌和一种无毒突变株感染GF小鼠(∆EspA）菌株，一种人类附着抑制肠道致病性感染的模型。感染GF小鼠的实验研究∆EspC。啮齿类动物不能侵入上皮细胞或传播系统，脑膜内IgA+浆细胞的数量与SPF小鼠或感染野生型C的小鼠相似。总的来说，这些数据表明肠道和脑膜浆细胞之间的密切关系。我们假设脑膜浆细胞可能是在肠道中培养的，来源于随后定位于硬脑膜并原位分化为浆细胞的肠道B细胞克隆。另外，浆细胞或浆细胞也可能在肠内分化后迁移到脑膜。
为了更好地理解这种关系，我们对成对的脑膜和小肠组织进行了B细胞受体（BCR）测序。
Fig.2 & Extended Data Fig.3 在SPF小鼠中，21.5%的脑膜克隆与小肠中的脑膜克隆相关，尽管相对于小肠总长度（约50 cm）取样的小肠比例有限，证实肠道和脑膜BCR特异性之间存在实质性重叠，明显大于偶然预期（P=4.16× 10−21）。在共享克隆中，肠道BCR序列比脑膜克隆（65%对35%）更接近生殖系序列，与脑膜浆细胞的肠道起源一致，但增加了脑膜和肠道之间双向运动的可能性。总的来说，脑膜中BCR序列的多样性较低，并且有克隆扩增的证据，脑膜中最丰富的脑膜和肠克隆以及一些独特的BCR序列存在差异。类似地，当比较GF-DA和GF-DB小鼠的肠和脑膜中的BCR序列时，肠和脑膜之间存在BCR序列重叠以及脑膜中克隆扩增的证据。因此，在体内平衡过程中出现的相当大比例的硬脑膜B细胞和/或浆细胞来自肠道培养的B细胞或浆细胞，并可能经历局部扩增。
B细胞受体测序证实脑膜IgA+细胞起源于肠道。脑膜浆细胞的特异性缺失或IgA缺乏可导致真菌在窦周区域的滞留减少，并在静脉注射后增加向大脑的扩散，这表明脑膜IgA对在这一脆弱的静脉屏障表面保护中枢神经系统至关重要。
我们表明，在稳态中，小鼠和人的脑膜含有分泌IgA的浆细胞。这些细胞位于硬脑膜静脉窦附近。硬脑膜静脉窦是血流缓慢的区域，有开窗，可能允许血液传播的病原体进入大脑。
随着年龄的增长和肠道屏障的破坏，窦周围IgA浆细胞增加。相反，它们在无菌小鼠中很少，但通过肠道重新定植，它们的存在得到了恢复。
B细胞受体测序证实脑膜IgA+细胞起源于肠道。脑膜浆细胞的特异性缺失或IgA缺乏可导致真菌在窦周区域的滞留减少，并在静脉注射后增加向大脑的扩散，这表明脑膜IgA对在这一脆弱的静脉屏障表面保护中枢神经系统至关重要。
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参考文献：
[1]Fitzpatrick Z, Frazer G, Ferro A, Clare S, Bouladoux N, Ferdinand J, Tuong ZK, Negro-Demontel ML, Kumar N, Suchanek O, Tajsic T, Harcourt K, Scott K, Bashford-Rogers R, Helmy A, Reich DS, Belkaid Y, Lawley TD, McGavern DB, Clatworthy MR. Gut-educated IgA plasma cells defend the meningeal venous sinuses. Nature. 2020 Nov;587(7834):472-476. doi: 10.1038/s41586-020-2886-4. Epub 2020 Nov 4. PMID: 33149302; PMCID: PMC7748383.
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