此前，我们通过文献，分享了关于BCR测序在CAR-T细胞治疗自免类疾病中的应用
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IMMUQUAD，公众号：艾沐蒽生物科技BCR 深度测序揭示双靶点 CAR-T 的 “治愈级” 机制
这次，我们将引入一篇德国团队于2022年发表在《Nature Medicine》的一项里程碑研究，进一步阐述CAR-T细胞治疗自免类疾病的作用机制。
提到CAR-T 细胞疗法，大多数人的第一印象是它在血液肿瘤治疗中的突破性应用——通过基因工程改造T细胞，使其能够精准识别并摧毁癌细胞，为众多白血病和淋巴瘤患者带来新生。而如今，这一疗法在自身免疫性疾病的治疗中也展现出巨大潜力。
自身免疫病的本质是免疫系统“敌我不分”，错误攻击自身组织器官。以系统性红斑狼疮（SLE）为例，患者体内会产生大量抗双链DNA（dsDNA）等自身抗体，这些抗体沉积在肾脏、皮肤、关节等部位，引发炎症和器官损伤。临床上，约50%的SLE患者会发展为狼疮性肾炎，若控制不佳，可能进一步导致肾衰竭。
长期以来，自免疾病的治疗依赖免疫抑制剂、糖皮质激素，或靶向B 细胞的单抗。但这些疗法存在明显局限：部分患者对多种药物出现耐药性，病情反复且持续进展；抗CD20 单抗无法彻底清除组织中的 B 细胞和浆母细胞，导致病情易复发；长期用药会带来感染、骨质疏松等副作用，患者往往需要 “终身服药”。 如何彻底 “重置” 紊乱的免疫系统，让患者摆脱药物依赖？CAR-T 疗法的出现，给出了全新的思路。
CD19 CAR-T 破局SLE
5 例难治性活动性 SLE 患者（4 名女性、1 名男性，中位年龄 22 岁，疾病持续时间中位 4 年）均曾接受至少3种免疫抑制剂治疗，仍处于高疾病活动状态，且存在明确器官受累：全部患者经活检证实为狼疮肾炎；部分合并心脏瓣膜纤维化、肺功能受限、关节炎及血液系统异常。
细胞制备：通过白细胞分离术获取患者自体T 细胞，用慢病毒载体转导抗CD19 CAR，体外培养12 天，细胞扩增超50 倍，最终CAR 阳性率达20%-40%，T 细胞纯度＞99%；
清淋预处理：输注CAR-T 前5-3 天，患者接受氟达拉滨（25mg/m²/ 天）+环磷酰胺（1000mg/m²/ 天）清淋治疗。
细胞输注：第 0 天单次静脉输注 CAR-T 细胞，剂量为 1×10⁶/kg 体重，输注后住院监测 10 天。
快速缓解：3 个月内，所有患者均达到 SLE 缓解标准，SLEDAI-2K 评分从基线的 8-16 分降至 0-2 分
器官损伤逆转：狼疮肾炎完全缓解，蛋白尿消失；心脏瓣膜纤维化、肺功能受限、关节炎等症状均消退，患者疲劳评分从基线的 8.2 分降至 2.4 分；
长期无药缓解：随访 5-17 个月，所有患者均停用所有免疫抑制剂，实现 “无药缓解”
BCR 测序结果：治疗前患者的B 细胞BCR 以IgG、IgA 重链为主，且存在明显的克隆富集；而治疗后重建的B 细胞，BCR 重链几乎全为IgM、IgD，且之前富集的致病性BCR 克隆完全消失，B 细胞受体库恢复多样性。
参考文献：
1. Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 2022, 28, 2124–2132 .
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