弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。虽然R‑CHOP方案能使超过60%的患者获得长期缓解，但仍有约1/3的患者面临复发或难治。如何在新诊断时就能准确识别高危人群、指导个体化治疗，一直是临床上的难点。传统组织活检虽然能提供肿瘤的基因信息，但存在有创、取样困难、难以动态监测等局限。液体活检——通过检测血浆中的循环肿瘤DNA（ctDNA）——正在改变这一局面。
近期，一项发表于 《Blood Advance》 的前瞻性研究为我们带来了新思路：ctDNA不仅能评估肿瘤负荷，还能可靠地进行分子分型，将两者结合可显著提高DLBCL患者的预后预测能力。
DLBCL具有高度异质性，近年来的基因组学研究已将其划分为多个具有不同基因突变和临床预后的分子亚型，如MCD、EZB、BN2、ST2、A53等。这些分型传统上依赖组织活检，但组织活检存在以下问题：
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有创操作，部分患者取样困难
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无法反映肿瘤时空异质性
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难以用于动态监测
ctDNA作为液体活检的代表，已被证实可用于评估肿瘤负荷、监测微小残留病。但是，ctDNA能否准确重现组织活检中的分子分型？ctDNA水平与分子分型能否协同提高预后预测？ 这正是本研究试图回答的问题。
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166例初治、未经治疗的DLBCL（非特指型）患者
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均接受R‑CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）治疗
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中位随访49.1个月
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前瞻性、多中心、真实世界队列
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检测技术：CAPP‑seq（癌症个体化深度测序），靶向109个淋巴瘤相关基因（包括点突变和拷贝数变异）
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ctDNA定量：以log₁₀ hGE/mL（单倍体基因组当量/毫升血浆）表示，采用既往验证的2.5 log₁₀ hGE/mL作为高低负荷阈值
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分子分型工具：LymphGen（基于基因突变和拷贝数变异将DLBCL分为MCD、EZB、BN2、ST2、A53等簇）
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验证集：77例同时有组织活检和ctDNA的患者，用于评估两种来源分型的一致性
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生存分析：Kaplan‑Meier法 + log‑rank检验
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递归分割法：探索ctDNA水平与分子簇的最佳组合
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多变量Cox回归：评估独立预后因素
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C统计量：比较模型预测性能
在77例同时有组织和ctDNA样本的患者中：
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组织和ctDNA均可分型的24例患者中，分型一致率高达95.8%（fig.2）
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基于ctDNA或组织分型患者的临床结局无显著差异
表明：ctDNA完全可以作为组织活检的无创替代，用于DLBCL分子分型。
fig. 1 77例患者基于组织和ctDNA的基因突变谱热图
fig. 2 组织活检与ctDNA分子簇分配的一致性对比
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低ctDNA组（71.7%，4年OS 85.7%
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高ctDNA组（≥2.5 log₁₀ hGE/mL，67例）：4年PFS 50.3%，4年OS 61.0%
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差异具有统计学意义（PFS: P=0.0018；OS: P=0.0017）
fig. 3 基于ctDNA水平的PFS与OS Kaplan‑Meier曲线
通过递归分割分析（fig. 4）发现：
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低ctDNA组不再被分子簇进一步分层
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高ctDNA组中，被归为ST2或BN2簇的患者预后显著更好：
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ST2/BN2患者（16例）：4年PFS 87.5%，4年OS 100%
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非ST2/BN2患者（51例）：4年PFS 38.0%，4年OS 47.1%
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PFS: P=0.003；OS: P=0.001
结果表明：高肿瘤负荷≠预后差——高ctDNA但属于ST2/BN2亚型的患者，对R‑CHOP反应极佳。
fig. 4 递归分割流程图
fig. 5 高ctDNA组中根据是否ST2/BN2的PFS与OS曲线
研究将患者分为两组：
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低风险组（51例）：ctDNA或属于ST2/BN2簇
→ 4年PFS 75.3%，4年OS87.8% -
高风险组（115例）：ctDNA≥2.5且不属于ST2/BN2簇
→ 4年PFS 38.0%，4年OS 47.1%
与仅使用ctDNA水平相比，加入ST2/BN2分型后：
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PFS的C统计量：0.599 → 0.635
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OS的C统计量：0.631 → 0.687
多变量分析（校正IPI评分、细胞起源后）显示：
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属于ST2/BN2与更好的PFS（HR=0.24，P=0.02）和OS（HR=0.07，P=0.011）独立相关
fig.6 ctDNA水平和ST2/BN2分子簇对预后的影响
1. ctDNA可准确重现DLBCL分子分型：与组织活检一致率高达95.8%，可作为无创替代工具。
2. ctDNA水平是独立预后指标：2.5 log₁₀ hGE/mL阈值可有效区分高低风险患者。
3. 分子分型在高ctDNA患者中具有“解毒”作用：即使肿瘤负荷高，ST2/BN2亚型患者仍对R‑CHOP反应良好。
4. 联合ctDNA水平和ST2/BN2分型显著提升预测准确性：为临床提供更精准的风险分层工具。
对于低风险患者（ctDNA低或为ST2/BN2）而言，可安心接受标准R‑CHOP治疗，避免过度治疗。
对于高风险患者（ctDNA高且非ST2/BN2）而言，应纳入更密切的监测或探索新型联合治疗策略（如靶向药物、CAR‑T等）。
液体活检“一管血”即可同时获得肿瘤负荷和分子亚型信息，便捷且可重复，适合动态监测。
未来，可将ctDNA分子分型与影像组学（PET/CT）、片段组学等更多液体活检维度结合，构建更强大的预测模型，在治疗过程中动态监测ctDNA分子演变，及时发现耐药克隆。
Moia R, et al. Molecular clustering on ctDNA improves the prognostic stratification of patients with DLBCL compared with ctDNA levels alone. Blood Adv 2025 9 (7). DOI: 10.1182/blood.2024024456
艾沐蒽生物科技自主研发研发的Seq-LMP检测体系，运用靶向捕获联合二代测序技术，仅需一次抽血即可分析DLBCL患者血液中释放的肿瘤来源DNA，涵盖两百多种B细胞淋巴瘤关键基因的编码区，能够精准识别点突变、短片段缺失插入及染色体重排等变异类型。该方案支持从初诊协助、治疗应答判断、分子残留病灶追踪到疾病进展提前预警的全周期无创管理。相关检测策略已被2025版NCCN指南推荐，为淋巴瘤的个体化诊疗提供了坚实的技术支撑。
