肿瘤免疫治疗的兴起，让 “精准打击癌细胞” 成为可能，而新抗原（Neoantigen） 作为肿瘤专属的 “身份标签”，是癌症疫苗、TCR-T 细胞治疗等前沿疗法的核心靶点。但长期以来，低突变负荷肿瘤的新抗原治疗始终陷入瓶颈：患者自身 T 细胞功能缺陷、疫苗应答率极低、多数预测新抗原无法激活免疫反应。
近日，新加坡国立大学团队在《Science Advances》发表重磅研究，颠覆传统认知 ——健康供者的 T 细胞受体（TCR），能突破患者免疫局限，识别更多功能性新抗原，可能促进开发更有效的新抗原靶向、基于TCR的晚期癌症治疗方法。
该研究纳入9例低突变负荷肿瘤患者（4例肝癌，5例结直肠癌）。研究核心是对比“患者新抗原疫苗前后CD8+ T 细胞”与“HLA 匹配健康供者初始 CD8+ T 细胞”的新抗原识别能力，关键设计细节包括：
-
新抗原预测：对患者肿瘤及正常组织进行 WES+RNA 测序，筛选候选新抗原，合成 9–11 肽短肽库。
-
HLA 匹配筛选：选取与患者 HLA 等位基因匹配的健康供者。
-
体外活化扩增：分离健康供者单核细胞，诱导分化为树突状细胞（MoDC），负载患者新抗原肽库，与供者初始 CD8+ T 细胞共培养 14 天，扩增新抗原特异性 T 细胞。
-
多维度检测：通过 IFN-γ 酶联免疫斑点（ELISPOT）、CD137 活化、颗粒酶 B（GZMB）杀伤、MHC 四聚体染色、TCR 测序、肿瘤类器官杀伤、体内动物实验等，系统评估 T 细胞功能。
患者疫苗应答率极低，健康供者 T 细胞应答更强更广
疫苗前患者：9 例患者中仅 1 例（A02）T 细胞对自身新抗原肽库产生微弱应答。
疫苗后患者：仅 2 例（A02、A04）出现明显 T 细胞活化（IFN-γ 分泌、CD137 上调、GZMB 释放），其余 5 例完全无应答。
健康供者：与患者 HLA 匹配的健康供者 T 细胞，不仅能识别患者有应答的新抗原，还能识别患者完全无反应的靶点，应答强度与患者最强应答相当甚至更高，识别范围显著更广（图 1B-F）。
图1
9 例患者中仅 3 例能识别至少 1 个免疫原性新抗原，总计仅识别 3 个有效靶点；而健康供者T细胞成功识别 16 个患者来源新抗原，其中 4 例供者能识别 2 个以上靶点，10 例供者能识别 1 个靶点，覆盖患者 “盲区”（图 2A-B）。
患者 T 细胞应答弱并非 HLA 不匹配或 TCR 谱系缺失，而是 T 细胞内在功能缺陷—— 即使使用 HLA 完全匹配的其他患者 T 细胞，仍无法识别有效新抗原，且 CD137 活化、IL-2 分泌能力显著低于健康供者（图 2C-D）。
通过对健康供者初始 CD8+ T 细胞（naive）、体外刺激 14 天后的总T细胞（bulk）、四聚体分选后的新抗原特异性T细胞（sorted）进行 TCR 测序，证实了健康供者初始T细胞里藏着极微量的肿瘤新抗原特异性 T 细胞，经体外抗原刺激可高效扩增，再用四聚体分选获得高纯度、单克隆的特异性 TCR，为 TCR-T 治疗提供稳定可靠的健康供者 TCR 来源。（图2E）
图2
从患者A02 PBMC中分离出 CD8+ T 细胞，并转导健康供体HD9来源和患者来源的 DDX19BM>V 特异性 TCR ，四聚体染色显示转导成功，分别有45.4%和13.4%的CD8+ T细胞识别出 DDX19BM>V 新抗原。
-
肿瘤识别精准：改造后 T 细胞能特异性识别患者原代肝癌细胞，CD137 活化率达 14.1%，抗 MHC 阻断后活性显著下降，无脱靶反应。
-
杀伤能力显著：随效靶比提升（1:1→5:1），改造后 T 细胞能有效诱导肿瘤细胞凋亡，未转染患者 T 细胞及无关 TCR 无明显杀伤作用（图 3A-E）。
这些结果强调了健康供体来源的新抗原特异性 TCR 被工程化到患者 T 细胞中的潜力，从而实现对携带相关新抗原肿瘤细胞的精确识别和有效细胞毒性反应。
图3
选取患者 C23 特异性新抗原 MOCOSS>L，验证健康供者 TCR 的抗肿瘤活性：
类器官水平：改造后 T 细胞能特异性识别并杀伤患者结直肠癌类器官，杀伤效率提升 2.63–3.07 倍，IFN-γ 预处理肿瘤（上调 MHC 表达）后杀伤效果更强。
体内水平：NSG 小鼠荷瘤实验证实，健康供者 TCR-T 细胞能显著缩小 MOCOS 突变肿瘤体积，对野生型肿瘤无效果，特异性抗肿瘤作用明确（图 4A-G）。
图4
该研究证实健康 HLA 匹配供者的 naive CD8+ T 细胞，比患者自身 T 细胞能识别更多、更广的肿瘤新抗原。健康供者 TCR 可用于改造患者 T 细胞，实现特异性、高效的肿瘤杀伤，为低突变负荷肿瘤提供 “疫苗无效时的 TCR-T 新策略”。
这项研究打破了 “依赖患者自身 T 细胞” 的传统免疫治疗思维，健康供者 T 细胞与 TCR 的应用，为肿瘤新抗原治疗注入全新活力。
文章来源
Teo HK, et al. Healthy donor T cell receptors expand functional neoantigen recognition beyond patient vaccination. Sci Adv. 2026 Apr 17;12(16):eadz1156. doi: 10.1126/sciadv.adz1156. Epub 2026 Apr 17.
在免疫治疗蓬勃发展的当下，精准靶向肿瘤的个性化疗法成为研究焦点。艾沐蒽科研服务聚焦个性化免疫治疗，提供从新抗原到疫苗的全链条支持。基于 TCR 精准预测肿瘤专属新抗原，通过专业技术验证其免疫原性，再量身设计高效疫苗肽序列，助力加速个性化新抗原疫苗研发，为科研突破注入核心动力！
新癌抗原（Neo-antigen），就是特属个体肿瘤的基因翻译蛋白以抗原形式呈递在癌细胞或抗原呈递细胞表面，能被免疫系统识别，从而精准区分正常组织与癌组织。
通过肿瘤细胞基因测序，找到患者特有的癌携基因，结合HLA分型进行免疫呈递亲和力预测，筛选出由癌携基因编码的癌抗原，即新癌抗原。配合TCR基因测序，能找出肿瘤突变与免疫系统之间的重要关系，更有助于制定个性化的癌症免疫治疗方案。
艾沐蒽新抗原预测，先通过肿瘤组织与血液对照（或癌旁组织）WES测序找到突变基因，结合肿瘤RNA-Seq构建候选新抗原库，再经HLA分型检测、TCR测序，通过艾沐蒽独有算法筛选出基于TCR的最优新抗原与对应TCR；后续新抗原验证，组织充足时可选择抗原质谱检测，不足则用转基因细胞表面呈递验证 。
-
通过预测肿瘤中的特异性新抗原，可以设计个性化的疫苗，激发患者体内免疫系统对肿瘤细胞的特异性免疫反应。艾沐蒽也可以提供疫苗肽序列设计服务，量身设计高效疫苗肽序列。
-
新抗原还可以用于过继性T细胞治疗（如CAR-T、TCR-T细胞疗法等），通过识别和筛选能够识别新抗原的TCR，可以设计出针对特定新抗原的T细胞，增强对肿瘤的杀伤能力。
艾沐蒽作为精准医疗的先行者，将继续致力于推动个性化免疫疗法的发展，为患者提供更多希望和选择。我们期待与更多的科研机构、企业合作，共同探索精准免疫治疗的无限可能！
