春天来了，又到了“管住嘴，迈开腿”以崭新面貌迎接温暖和煦季节的时候了。合理的控制饮食和适当的运动不仅可以塑造美丽的身形，更重要的是，还可以给我们带来健康的体魄和强大的免疫力。 今天和大家分享一篇文章，作者通过严肃严谨的科学研究发现了有趣的现象——饮食限制（DR）对于延缓小鼠B细胞受体库多样性的衰老性下降具有显著效果，适当控制饮食摄入有可能成为一种对抗免疫衰老的有效策略。下面让我们一起来看看吧~
发表期刊：Cell Reports 发表时间：2023年7月 影响因子：8.8 共有3组小鼠，分别是随意喂食（AL）的对照组小鼠、3个月开始饮食限制（DR）小鼠（食物消耗量比AL小鼠少40％）、16个月开始DR的小鼠（AL＿DR16M），每组５只小鼠（图１B），从脾脏和回肠中分离总RNA，进行BCR IGH测序，采样时间点如图1B黑点所示。 随年龄增长，AL小鼠和DR小鼠的Shannon和Simpson指数均呈下降趋势（图 1C和1D），但DR小鼠的下降相对不那么明显，导致24月龄时DR小鼠脾脏的多样性指数明显比AL小鼠更高。 为了探讨中年开始由AL转向DR是否能产生和终生DR类似的效果，作者评估了AL_DR16M小鼠20和24个月时的BCR库（图1B）。在24个月时，与AL对照组相比，AL_DR16M小鼠的Shannon和Simpson指数明显更高，其水平与DR小鼠难以区分（图1C、D），表明中年转向DR也能发挥有益影响。
图1 作者定义“克隆扩增”为频率TOP20克隆（P20）所占BCR库的百分比。AL小鼠的克隆扩增随着年龄的增长而逐渐增加，DR小鼠有相同的趋势，但其程度明显低于AL小鼠（图1E）。随年龄增长，BCR多样性逐渐降低，克隆扩增增加，这意味着抗原识别能力和疫苗接种反应随之变差，而DR可以延缓这种变化趋势。 16个月时开始DR同样也能减少BCR库的克隆扩增。在24个月时，AL_DR16M小鼠的克隆扩增率与DR组无明显差异，比AL组明显偏低（图1E），因此，中途开始DR也能达到与一开始DR类似的效果。 作者使用库差异性指数（repertoire dissimilarity index，RDI）来量化不同年龄个体的BCR库差异。AL小鼠和DR小鼠的RDI均随年龄增长而逐渐增加，但DR小鼠的增长速度更缓慢（图１F）。同样，AL_DR16M小鼠24个月时的RDI也明显低于AL小鼠（图1F）。 由于肠道中的黏膜B细胞与肠道微生物群直接接触，作者检查了肠道黏膜BCR库。DR对回肠内BCR多样性的影响较小，作者没有检测到多样性、克隆丰度或个体间差异随年龄或饮食的规律性变化（图2A-2D）。体细胞超突变（SHM）是BCR库抗体亲和力成熟的机制，以更好地响应抗原暴露。在24个月大时，DR小鼠的SHM频率明显高于AL（图2E），表明在DR下抗原结合能力的提高。 而AL_DR16M小鼠24个月时的SHM率和AL小鼠类似，明显低于DR小鼠（图２E），这可能意味着中年开始DR并不影响亲和力的成熟。
图２ 肠道微生物群随着年龄的增长而发生重大变化，个体内多样性随年龄增长而下降，这种下降伴随着有益细菌的损失以及共生菌和致病菌的积累。既往研究认为DR 通过维持对结肠健康有益的高丰度细菌对肠道微生物组产生积极影响。作者使用未加权的UniFraq多样性指数测量的20月龄和24月龄时的AL小鼠的微生物群的个体间差异显著高于DR小鼠（图2F）。AL_DR16M小鼠的盲肠微生物群多样性在20个月龄时就与AL小鼠有明显差异，这种差异在24月龄时持续存在（图2F）。因此，个体间的微生物群多样性对即使在16个月龄时由AL转向DR的反应也很迅速，这表明盲肠微生物群比回肠BCR库更容易受到饮食变化的影响。 为了表征观察到的BCR库动态模式，并了解它们是如何反映在宿主健康中的，作者研究了发病率和脾脏BCR库各指标之间的相关性（图3A-3C）。从各种来源收集的小鼠病理信息开发了“宏观发病率指数”。对于每只小鼠，宏观发病率指数被计算为肿瘤和非肿瘤病理负担的总和（图3A-3C）。 在从脾脏BCR库中获得的所有指标中，克隆扩增、个体间差异和平均CDR3长度与宏观发病率呈正相关，Shannon和Simpson多样性指标呈负相关（图3A），表明个体内多样性越高，健康状态越好。 此外，为了确定BCR特征与发病率的相关性是归因于肿瘤还是非肿瘤病理，作者独立分析了肿瘤和非肿瘤病理的相关性（图3B和3C）。发现克隆扩增、个体间差异、Shannon和Simpson多样性与脾脏的非肿瘤病理有显著相关性（图3C），而与肿瘤病理没有显著相关性（图3B）。鉴于免疫系统与肿瘤之间的直接联系，作者预计肿瘤是脾BCR指标与发病率相关性的主要贡献者，然而，分析结果相反，这可能归因于分别分析肿瘤和非肿瘤病理的统计能力有限。 根据前面的研究结果，在DR小鼠和AL_DR16M小鼠的脾脏中发现了较低的克隆扩增和RDI，同时多样性增加（图1C-1G），这表明，DR可能会延迟BCR库的年龄相关性功能下降，并与更年轻和更健康的免疫系统相关。
图3 随着年龄的增长，小鼠体内BCR多样性会逐渐降低，这与人体免疫系统老化过程中B细胞功能衰退的现象相吻合。实验结果表明，即使在中年时期开始实施DR，也能有效地维持小鼠脾脏内B细胞受体库的多样性，并减少克隆扩增现象，这暗示了饮食限制可能对于增强老年时期的免疫力有积极作用。这对于未来针对老年人群制定预防和治疗免疫功能退化的策略提供了新的思路和实践指导。 杭州艾沐蒽生物科技有限公司成立于2016年，是国际前沿的专注于免疫驱动医学技术的国家高新技术企业。创始人团队来自美国芝加哥大学，在2010年开始使用免疫组基因高通量测序技术开展各种疾病相关研究，于2016年通过自主研发，全国首家推出NGS-MRD血液肿瘤微小残留病（MRD）检测Seq-MRD®，并授权泛生子（纳斯达克代码：GTH）使用。同时，公司拥有Immun-Traq®肿瘤治疗伴随诊断、Immun-Cheq® |T细胞免疫测评以及ImmuHub®免疫组测序科研服务产品，并布局有基于AI机器学习算法的T-classifier®肿瘤早筛、单细胞测序、TCR-T和抗体发现等平台管线。目前为止发表了数十篇论文，其中包括：Nature(IF:65), Signal Transduction and Targeted Therapy(IF:40), Cellular and Molecular Immunology(IF:24), Nature Communications (IF:17)等多篇高分杂志。公司构建几十项发明专利和软件著作权为核心的自主知识产权体系，为医院临床、生命科学研究、新药开发等提供解决方案和产品。艾沐蒽专注于通过解码适应性免疫系统来改变疾病的诊断和治疗，并致力于推进免疫驱动医学领域发展。